Hydroxychloroquine - Etude parue dans The Lancet le 22 mai 2020

La société américaine Surgisphere, dirigée par le 4ème auteur, Sapan Desai, refuse de transmettre les données pour une analyse indépendante.

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Version pdf => S0140673620313246

" Après la publication de notre article du Lancet1, plusieurs préoccupations ont été soulevées quant à la véracité des données et des analyses menées par Surgisphere Corporation et son fondateur et notre co-auteur, Sapan Desai, dans notre publication. Nous avons lancé un examen indépendant par des pairs de Surgisphere avec le consentement de Sapan Desai pour évaluer l'origine des éléments de la base de données, pour confirmer l'intégralité de la base de données et pour reproduire les analyses présentées dans le document. que Surgisphere ne transfèrerait pas l'ensemble complet de données, les contrats clients et le rapport d'audit ISO complet à leurs serveurs pour analyse car un tel transfert violerait les accords clients et les exigences de confidentialité. En tant que tels, nos examinateurs n'ont pas pu mener un examen par les pairs indépendant et privé et nous ont donc notifiés de leur retrait du processus d'examen par les pairs.Nous aspirons toujours à effectuer nos recherches conformément aux plus hautes directives éthiques et professionnelles. Nous ne pouvons jamais oublier la responsabilité que nous avons en tant que chercheurs de veiller scrupuleusement à nous fier à des sources de données qui respectent nos normes élevées. Sur la base de cette évolution, nous ne pouvons plus garantir la véracité des principales sources de données. En raison de cette évolution malheureuse, les auteurs demandent que le document soit retiré. Nous sommes tous entrés dans cette collaboration pour contribuer de bonne foi et à un moment de grand besoin pendant la pandémie de COVID-19. Nous nous excusons profondément auprès de vous, des rédacteurs en chef et du lectorat de la revue pour toute gêne ou inconvénient que cela pourrait avoir causé. "

The Lancet, reconnait que “d’importantes questions” se posent concernant cette étude et alerte les lecteurs sur le fait que des questionnements de scientifiques ont été formulées. Cette “expression de préoccupation”, signifie que l'étude pose potentiellement problème. 

The Lancet, le 22 mai 2020 (https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31180-6/fulltext)

NB: les auteurs précisent en fin d'article que les données de l'étude ne s'appliquent que pour des patients hospitalisés présentant des formes respiratoires graves de Covid-19 et pas à l'utilisation de schémas thérapeutiques mis en oeuvre en ambulatoire, c'est à dire en dehors de l'hôpital.

Les auteurs

• Pr Mandeep R. MEHRA, cardiologue (Brigham and Women’s Hospital Center for Advanced Heart Disease, Boston), https://physiciandirectory.brighamandwomens.org/details/815/mandeep-mehra-cardiovascular_medicine-boston
• Pr Frank RUSCHITZKA (Centre de cardiologie, Hôpital universitaire, Zurich), https://www.med.uzh.ch/de/UeberdieFakultaet/fakultaetsmitglieder/ruschitzkafrank.html
• Pr adjoint Amit N. Patel (Biomedical Engineering, Université d’UTAH, Salt Lake City), https://faculty.utah.edu/u0632016-AMIT_N_PATEL/hm/index.hml
• Dr. Sapan S. Desai, chirurgien vasculaire (Arlington Heights, Illinois), https://health.usnews.com/doctors/sapan-desai-631472

Apparemment aucun d'entre-eux n'a traité directement de patients atteints de Covid-19

Objectifs de l'étude

Le but de cette étude était d'évaluer l'utilisation de la chloroquine ou de l'hydroxychloroquine, seules ou en association avec un macrolide, pour le traitement des COVID -19 en utilisant un grand registre multinational pour évaluer leur application réelle. Dans un 1^er temps, les auteurs ont cherché à analyser un lien possible entre ces schémas thérapeutiques et le décès à l'hôpital. Dans un 2^nd temps, ils ont cherché à évaluer un lien possible avec la survenue de premières manifestations de troubles du rythme cardiaque d’origine ventriculaire au cours de l’hospitalisation (chez des patients sans antécédent préalable du même genre), y compris de durée brève (inférieure à 6 secondes).

Selon les auteurs, l'absence d'un traitement efficace contre l'infection due au SRAS-CoV-2 a conduit les médecins hospitaliers à utiliser comme traitement de Covid-19 des médicaments connus pour être efficaces mais dans d’autres indications médicales (détournant ainsi leur usage). Ils rappellent que la chloroquine et son analogue hydroxychloroquine, figurent parmi les principaux agents thérapeutiques utilisés pour le traitement de maladies auto-immunes, telles que le lupus érythémateux disséminé et la polyarthrite rhumatoïde.

Ils précisent que des propriétés antivirales, ainsi que des effets immunomodulateurs ont bien été démontrés en laboratoire concernant ces médicaments (référence à une étude chinoise Liu J, Cao R , Xu M et al. Hydroxychloroquine, A less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov.2020; 6: 16 et à une étude de l’IHU Méditerranée Infection de Marseille Devaux CA, Rolain J, Colson P, Raoult D. New insights on the antiviral effects of chloroquine against coronavirus: what to expect for COVID-19? Int J Antimicrob Agents.2020; (published online March 12.) DOI:10.1016/j.ijantimicag.2020.105938).

Cependant, les auteurs considèrent que l'utilisation de cette classe de médicaments pour le traitement de Covid-19 est basée sur " un trop petit nombre d'expériences ayant fait apparaitre des réponses variables dans des analyses observationnelles non contrôlées " et donc « anecdotiques » et dans des petits essais randomisés « qui ont été en grande partie non concluants ». (référence à deux articles chinois : Tang W, Cao Z, Han M et al. Hydroxychloroquine in patients mainly with mild to moderate COVID-19: an open-label, randomized, controlled trial. medRxiv. 2020; (published online May 7.) (preprint). DOI: 10.1101/2020.04.10.20060558 et Chen J, Liu D, Liu L et al. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with moderate COVID-19. J Zhejiang Univ (Med Sci). 2020; 49: 215-219.)

Ainsi, pour les auteurs l'association de l'hydroxychloroquine avec un macrolide de deuxième génération, comme l'azithromycine ou la clarithromycine, a été préconisée, « malgré des preuves limitées de son efficacité ». (référence à une étude de l’IHU Méditerranée Infection de Marseille : Gautret P, Lagier JC, Parola P et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents.2020; (published online March 20. DOI:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949).

Ils rappellent que des études antérieures avaient montré que le traitement avec de la chloroquine, de l'hydroxychloroquine, ou l'un ou l'autre de ces deux médicaments associé à un macrolide, pouvait avoir un effet cardiovasculaire néfaste (allongement de l'intervalle QT, mécanisme pouvant favoriser la survenue d’arythmies ventriculaires).

Description de l'étude

Dans cette étude rétrospective d'analyse informatique de données, seuls des patients hospitalisés ont été inclus, entre le 20 décembre 2019 (?!) et le 14 avril 2020 (données de 671 hôpitaux sur six continents, hôpitaux urbains et ruraux, hôpitaux universitaires ou communautaires et hôpitaux à but lucratif et sans but lucratif), atteints d'une infection Covid-19 confirmée (*) qui soit sont sortis de l’hôpital soit sont décédés lors de leur séjour à l’hôpital. Il s’agit d’extraction automatisée de données anonymisées à partir de dossiers médicaux informatisés. Un processus de saisie manuelle des données aurait aussi été mis en œuvre " pour l'assurance qualité et la validation afin de garantir que les valeurs clés manquantes sont réduites au minimum."

NB: ce type d’étude permet de faire apparaître des corrélations du point de vue statistique mais ne permet pas de déterminer un lien de causalité.

NB: il n'y a aucune source vérifiable dans l'article ...

(*) « Un résultat de laboratoire positif pour le SRAS-CoV-2 a été défini comme un résultat positif sur le séquençage à haut débit ou le dosage PCR par transcription inverse quantitative d'échantillons sur écouvillons nasaux ou pharyngés, et ce résultat a été utilisé pour classer un patient comme positif pour Covid-19. Le Covid-19 a été diagnostiqué, sur chaque site, sur la base des directives de l'OMS. » Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when novel COVID-19 disease is suspected: interim guidance => https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/clinical-management-of-novel-cov.pdf Date: March 13, 2020.

NB : il s’agit donc de patients qui présentaient tous une infection respiratoire aiguë sévère (ainsi les profils des patients étudiés ne correspondent pas à ceux des patients pris en charge à l’IHU Méditerranée Infection selon le protocole du Pr Didier RAOULT, qui lui a été mis en œuvre plus précocement, avant l’aggravation liée aux réactions immunitaires exacerbées).

Les patients ayant reçu l'un des traitements à évaluer dans les 48 heures suivant le diagnostic (résultat de laboratoire positif pour le SARS-CoV-2) ont été répartis en quatre groupes de traitement (chloroquine seule, chloroquine avec un macrolide, hydroxychloroquine seule ou hydroxychloroquine avec un macrolide). NB : la date d’apparition des symptômes et les symptômes présents au moment de la réalisation du test ne sont pas précisés.

Le groupe témoin a été constitué par les patients présentant une infection respiratoire aiguë sévère avec test positif au SRAS-CoV-2 et n'ayant reçu aucun de ces quatre types de traitement.

Les patients pour lesquels l'un des 4 traitements avait été initié plus de 48 h après le diagnostic ou alors qu'ils étaient déjà sous ventilation artificielle ont été exclus de l’étude, ainsi que les patients ayant reçu du Remdesivir (antiviral du laboratoire GILEAD). NB: pourquoi n’avoir pas exclu également les patients ayant reçus d’autres types d’antiviraux ... ? peut-être parce-que l'hôpital où travaille le Pr Mandeep R. MEHRA a des études en cours précisément sur cet antiviral ?

Les données de patients ayant été hospitalisés pendant la période d'étude sans parcours complet (pas d’informations permettant de savoir s’ils étaient décédés ou s’ils étaient sortis de l’hôpital) n'ont pas pu être analysées.

Les auteurs précisent que « une évaluation rapide de l'insuffisance organique liée à la septicémie a été calculée pour le début du traitement (y compris un calcul de l'état mental, de la fréquence respiratoire et de la pression artérielle systolique) et la saturation en oxygène (SPO2) de l'air ambiant a été enregistrée, en tant que mesures de la gravité de la maladie. »

Outils et méthodes

Avant d’obtenir des résultats, plusieurs facteurs dits « confondants » (âge, sexe, race ou origine ethnique, indice de masse corporelle, maladies antérieures, facteurs de risque, traitements en cours, etc.) ont été « contrôlés » par un procédé statistique dit modèle de Cox, afin que les résultats soient généralisables à une population plus large. NB: procédé également utilisé par les compagnies d’assurance pour l’évaluation des risques.

Les auteurs indiquent que « pour l'analyse principale de la mortalité à l'hôpital, nous avons contrôlé les facteurs de confusion, y compris les variables démographiques, les comorbidités, la gravité de la maladie à la présentation et l'utilisation d'autres médicaments (médicaments cardiaques et autres thérapies antivirales). » (…) « l'imputation multiple des valeurs manquantes n'a pas été possible car pour les variables de maladie et de médicament, il n'y avait pas de codes indiquant que les données manquaient; si le dossier de santé informatisé du patient ne contenait pas d'informations sur une caractéristique clinique, on supposait que cette caractéristique n'était pas présente. » NB: ne serait-ce pas un biais significatif ? 

Les auteurs indiquent également que « une analyse de régression des risques proportionnels de Cox a été effectuée pour évaluer l'effet de l'âge, du sexe, de la race ou de l'origine ethnique (en utilisant la race blanche comme groupe de référence), des comorbidités (Indice de Masse Corporelle ou IMC, la présence d'une maladie coronarienne, la présence d'une insuffisance cardiaque congestive, d’antécédents d'arythmie cardiaque, de diabète, de bronchopneumopathie chronique obstructive, le tabagisme actif, les antécédents d'hypertension, l’état d'immunodéficience et les antécédents d'hyperlipidémie), des traitements (médicaments cardiaques, antiviraux et schémas thérapeutiques d'intérêt) et du degré de gravité des scores de maladie sur le risque de survenue d’une arythmie ventriculaire cliniquement significative (en utilisant le temps entre l'admission et la première occurrence, ou si l'événement ne s'est pas produit, jusqu'au moment de la sortie) et sur la mortalité (en utilisant le temps entre l'admission et la mortalité ou la sortie des patients hospitalisés). »

NB: des données telles que la surveillance du taux de potassium dans le sang et l’allongement de l’intervalle QT à l’ECG ne semblent pas avoir été intégrés dans cette étude alors que leur anomalie est une contre-indication à l’instauration d’un traitement par chloroquine ou hydroxychloroquine (surtout associée à un macrolide) et aussi une cause de suspension du traitement s’il est déjà instauré. D’autre part, les atteintes musculaires sont fréquentes en cas de Covid-19, y compris myocardiques et l’état de défaillance multi-viscérale résultant de la tempête cykotinique est également par elle-même une cause de survenue de troubles du rythme ventriculaires en dehors de tout effet secondaire médicamenteux, d'autant plus que le SARS-CoV-2 provoque aussi des inflammations des parois vasculaires (dont celles des vaisseaux du coeur) et des micro-thromboses diffuses voire des embolies pulmonaires (également causes possibles de troubles du rythme cardiaque).

Les chiffres publiés dans l'étude

La cohorte de l'étude comprenait 65.9% patients d'Amérique du Nord, 17.3% d'Europe, 7.9% d'Asie, 4.6% d'Afrique, 3.7% d'Amérique du Sud et 0.6% d'Australie.

L'âge moyen était de 53 ans et 46.3% étaient des femmes.

L'IMC (Indice de Masse Corporell) moyen était de 27.6 kg / m2 et 30,7% étaient obèses avec un IMC ≥ 30 kg / m2).

« 66,9% étaient blancs, 9,4% étaient noirs, 6,2% étaient hispaniques et 14,1% étaient d'origine asiatique »

En termes de comorbidités, 31.4% avaient une hyperlipidémie, 26.9% avaient une hypertension, 13.8% avaient du diabète, 3.3% avaient une BPCO, 3% présentaient un état immunodéprimé sous-jacent, 17,2% étaient d'anciens fumeurs et 9,9% présentaient un tabagisme actif.

En termes de maladies cardiovasculaires préexistantes, 12.6% avaient une maladie coronarienne, 2.5% avaient des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive et 3.5% avaient des antécédents d'arythmie.

La durée moyenne de séjour à l'hôpital était de 9,1 jours avec une mortalité globale à l'hôpital de 11.1%.

L'utilisation d'autres antiviraux a été enregistrée pour 38 927 (40.5%) patients comme traitement pour Covid-19. Les antiviraux les plus courants étaient le lopinavir avec le ritonavir (31.6%), la ribavirine (20.3%) et l'oseltamivir (13.1%). 

Les 4 groupes de traitement étaient composés du cumul des 1868 patients ayant reçu de la chloroquine seule, des 3016 patients ayant reçu de l'hydroxychloroquine seule, des 3783 patients ayant reçu de la chloroquine avec un macrolide et des 6221 patients ayant reçu de l'hydroxychloroquine avec un macrolide.

Le délai moyen entre l'admission à l'hôpital et le diagnostic de Covid-19 était de 2 jours (confirmation par test de laboratoire positif au SARS-CoV-2)

La dose quotidienne moyenne de chloroquine ou hydroxychloroquine selon les cas et la durée des différents schémas thérapeutiques étaient les suivantes (les macrolides utilisés sont soit l'azithromycine soit la clarithromycine) :

• chloroquine seule, 765 mg et 6,6 jours;
• hydroxychloroquine seule, 596 mg et 4,2 jours;
• chloroquine avec un macrolide, 790 mg et 6,8 jours;
• l'hydroxychloroquine avec un macrolide, 597 mg et 4,3 jours.

Au total 96 032 patients ont été inclus dans l’étude, parmi eux 14 888 ont fait partie du groupe ayant reçu un des quatre protocoles de traitement étudiés :

• 1868 ont reçu de la chloroquine (mortalité 16.4%) (trouble du rythme cardiaque 4.3%)
• 3783 ont reçu de la chloroquine avec un antibiotique macrolide (mortalité 22.2%) (trouble du rythme cardiaque 8.1%)
• 3016 ont reçu de l'hydroxychloroquine (mortalité 18 %) (trouble du rythme cardiaque 6.1%)
• 6221 ont reçu de l'hydroxychloroquine avec un antibiotique macrolide (mortalité 23.8%) (trouble du rythme cardiaque 8.1%)
• 81 144 patients faisaient partie du groupe témoin (mortalité de 9.3 %) (trouble du rythme cardiaque 0.3%)

NB: le taux de mortalité global sur l'ensemble des patients est de 11,1% (10 698 des 96032 patients atteints de Covid-19 et inclus dans l'étude sont décédés à l'hôpital, toutes causes confondues). NB: les causes de décès ne sont pas spécifiées (par ex. lien direct ou non avec la survenue d'un trouble du rythme cardiaque au moment de la survenue du décès)

Ainsi, comparés au groupe témoin les 4 groupes évalués apparaissent indépendamment associés à un risque accru de mortalité et à un risque accru de survenue d'arythmie ventriculaire « de novo » pendant l'hospitalisation, les variables démographiques et les comorbidités ayant été comparées chez les survivants et les non-survivants.

« Les non-survivants étaient plus âgés, plus susceptibles d'être obèses, plus susceptibles d'être des hommes, plus susceptibles d'être noirs ou hispaniques, et de souffrir de diabète, d'hyperlipidémie, de maladie coronarienne, d'insuffisance cardiaque congestive et d'antécédents d'arythmies. Les non-survivants étaient également plus susceptibles d'avoir une BPCO et d'avoir signalé un tabagisme actuel. »

« Le sexe féminin, l'origine ethnique asiatique, l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA (mais pas les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine) et l'utilisation de statines étaient associés à une réduction du risque de mortalité à l'hôpital. »

« La maladie coronarienne, l'insuffisance cardiaque congestive, les antécédents d'arythmie cardiaque et la BPCO étaient indépendamment associés à un risque accru d'arythmies ventriculaires de novo pendant l'hospitalisation. »

Extraits de la discussion des auteurs

« Dans cette vaste analyse multinationale du monde réel (il s'agit plutôt d'un monde "virtuel" car ce sont des croisements de données, pas des observations cliniques directes), nous n'avons observé aucun avantage de l'hydroxychloroquine ou de la chloroquine (lorsqu'ils sont utilisés seuls ou en combinaison avec un macrolide) sur les résultats hospitaliers, lorsqu'ils sont initiés tôt après le diagnostic de Covid-19 ». NB : pour rappel, il s’agit uniquement de formes respiratoires sévères, pas des situations de prise en charge précoce comme à l'IHU de Marseille).

« Chacun des schémas thérapeutiques de chloroquine ou d'hydroxychloroquine seul ou en association avec un macrolide était associé à un risque accru de survenue cliniquement significative d'arythmies ventriculaires et à un risque accru de décès à l'hôpital avec Covid-19. »

« L'utilisation d'hydroxychloroquine ou de chloroquine dans COVID-19 est basée sur une large publicité de petites études non contrôlées, qui suggéraient que la combinaison d'hydroxychloroquine avec le macrolide azithromycine avait réussi à éliminer la réplication virale. » (référence à l’étude de l’IHU Méditerranée Infection de Marseille : Gautret P, Lagier JC, Parola P et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents.2020; (published online March 20.) DOI:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949, qui n’inclut pas que des formes respiratoires sévères de Covid-19)

« Le 28 mars 2020, la FDA a publié une autorisation d'utilisation d'urgence de ces médicaments chez les patients si l'accès aux essais cliniques n'était pas disponible. D'autres pays, tels que la Chine, ont publié des directives autorisant l'utilisation de la chloroquine dans Covid-19. Plusieurs pays ont stocké les médicaments, et leur pénurie pour approbation des indications, telles que les maladies auto-immunes et la polyarthrite rhumatoïde, ont été rencontrées. »

« Notre analyse internationale à grande échelle dans le monde réel soutient l'absence d'un bénéfice clinique de la chloroquine et de l'hydroxychloroquine et met en évidence des dommages potentiels chez les patients hospitalisés avec Covid-19. La chloroquine et l'hydroxychloroquine sont associées à des problèmes de toxicité cardiovasculaire, notamment en raison de leur relation connue avec l'instabilité électrique, caractérisée par un allongement de l'intervalle QT (le temps nécessaire à la dépolarisation et à la repolarisation ventriculaires). » NB : dans l’étude il n’y a pas de référence à la mesure de l’intervalle QT, ni au dosage du taux sanguin de potassium, avant l’instauration des traitements. Il n'y a pas non plus de recherche de "torsade de pointe" qui est le trouble du rythme. 

« Une telle propension à la provocation d'arythmie est plus souvent observée chez les personnes atteintes d'une maladie cardiovasculaire structurelle, et des lésions cardiaques ont été signalées avec une fréquence élevée pendant la maladie Covid-19. De plus, les personnes atteintes de maladies cardiovasculaires représentent une population vulnérable qui connaît de moins bons résultats avec Covid-19. Des études pathologiques ont mis en évidence des troubles de l'endothélium vasculaire et une endothéliite diffuse notée dans plusieurs organes dans Covid-19. Que les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire sous-jacente et ceux qui souffrent de lésions cardiovasculaires de novo ont une plus grande prédilection pour les arythmies ventriculaires avec la chloroquine ou ses analogues reste incertaine mais plausible. Covid-19 est illustré par une réplication virale initiale suivie d'une inflammation systémique accrue. L'utilisation de la chloroquine ou de l'hydroxychloroquine en combinaison avec un macrolide est conçue pour utiliser leurs propriétés antimicrobiennes de manière synergique. Les macrolides, tels que l'azithromycine et la clarithromycine, sont des antibiotiques avec des effets immunomodulateurs et anti-inflammatoires. Cependant, ces médicaments prolongent l'intervalle QT et augmentent le risque de mort subite d’origine cardiaque. »

« Notre étude n'a pas examiné l'intervalle QT mais a plutôt analysé directement le risque d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives. Nous avons montré une association indépendante de l'utilisation de l'hydroxychloroquine ou de la chloroquine avec la survenue d'arythmies ventriculaires de novo. Nous notons également que le risque d'arythmies ventriculaires de novo augmentait lorsque les médicaments étaient utilisés en association avec un macrolide. » NB: il n'y a pas eu de recherche de torsades de pointes (les facteurs de risque de survenue de torsades de pointe sont à évaluer avant la prescrption d'hydroxychloroquine ou de chloroquine).

« Les seules variables jugées indépendamment prédictives des arythmies ventriculaires étaient les quatre schémas thérapeutiques, ainsi que les maladies cardiovasculaires sous-jacentes et la BPCO. Ainsi, la présence de comorbidité cardiovasculaire dans la population étudiée pourrait expliquer en partie le risque observé de toxicité cardiovasculaire accrue avec l'utilisation de la chloroquine ou de l'hydroxychloroquine, en particulier lorsqu'il est utilisé en association avec des macrolides. »

« (…) les médicaments qui stabilisent la fonction cardiovasculaire et améliorent le dysfonctionnement des cellules endothéliales pourraient améliorer le pronostic, indépendamment de l'utilisation de combinaisons de médicaments cardiotoxiques. »

Les limites de l'étude (signalées par les auteurs eux-mêmes)

« L'association d'une diminution de la survie avec des schémas thérapeutiques à base d'hydroxychloroquine ou de chloroquine doit être interprétée avec prudence. En raison de la conception de l'étude observationnelle, nous ne pouvons pas exclure la possibilité de facteurs de confusion non mesurés, bien que nous ayons noté de manière rassurante la cohérence entre l'analyse primaire et les analyses appariées des scores de propension. Néanmoins, une relation de cause à effet entre la pharmacothérapie et la survie ne doit pas être déduite. Ces données ne s'appliquent pas à l'utilisation de tout schéma thérapeutique en ambulatoire, en dehors de l'hôpital. »

« Des essais cliniques randomisés seront nécessaires avant de pouvoir tirer des conclusions sur les avantages ou les inconvénients de ces agents chez les patients atteints de COVID-19. Nous notons également que, bien que nous ayons évalué la relation entre les schémas thérapeutiques et la survenue d'arythmies ventriculaires, nous n'avons pas mesuré les intervalles QT, ni stratifié le schéma d'arythmie (comme la torsade de pointes). Nous n'avons pas non plus établi si l'association d'un risque accru de décès à l'hôpital à l'utilisation des schémas thérapeutiques est directement liée à leur risque cardiovasculaire, ni effectué une analyse dose-réponse médicamenteuse des risques observés. Même si ces limites suggèrent une interprétation prudente des résultats, nous pensons - NB: ce n'est donc qu'une opinion - que l'absence de tout avantage observé pourrait toujours représenter une explication raisonnable. »

Le résumé des auteurs

« En résumé, cette étude multinationale, observationnelle et dans le monde réel de patients atteints de Covid-19 nécessitant une hospitalisation a révélé que l'utilisation d'une thérapeutique incluant de l'hydroxychloroquine ou de la chloroquine (avec ou sans macrolide) n'était associée à aucune preuve de bénéfice, mais était plutôt associée avec une augmentation du risque d'arythmies ventriculaires et un plus grand risque de décès à l'hôpital avec COVID-19. Ces résultats suggèrent que ces schémas thérapeutiques ne devraient pas être utilisés en dehors des essais cliniques et une confirmation urgente des essais cliniques randomisés est nécessaire. »

Contributions des auteurs

L'étude a été conçue par le Pr Mandeep R Mehra et le Pr Amit N Patel.

L'acquisition des données et l'analyse statistique des données ont été supervisées et effectuées par le Dr Sapan S Desai.

Le Pr Mandeep R Mehra a rédigé le manuscrit et tous les auteurs ont participé à la relecture critique du manuscrit «  pour le contenu intellectuel important ».

Le Pr Mandeep R Mehra et le Pr Amit N Patel ont supervisé l'étude.

Tous les auteurs ont approuvé le manuscrit final et étaient co-responsables de la décision de soumettre pour publication.

Conflits d'intérêts

Le Pr Mandeep R Mehra déclare avoir été rémunéré à titre personnel par au moins 12 laboratoires ou industriels pharmaceutiques:

• Abbott,
• Medtronic,
• Janssen,
• Mesoblast,
• Portola,
• Bayer,
• Baim Institute for Clinical Research,
• Nupulse CV,
• FineHeart,
• Leviticus,
• Roivant
• Triple Gene.

Le Frank Ruschitzka a été rémunéré pour le temps passé en tant que " membre d'un comité pour des essais cliniques, des conseils consultatifs, d'autres formes de consultation et des conférences ou des présentations ", les paiements " ont été effectués directement à l'Université de Zurich et aucune rémunération personnelle n'a été reçue en relation avec ces essais ou d'autres activités." NB: c'est donc un financement privé d'une université publique

Le Pr Amit N Patel ne déclare aucun  conflit d’intérêt.

Dr Sapan S Desai a fondé Surgisphere Corporation en 2008, qui a financé le développement et la maintenance de la base de données collaborative utilisée pour l’étude et qui lancé un « outil de triage rapide du COVID-19 » à l’échelle internationale, 3 jours avant la publication de l’étude. NB: belle opportunité de publicité

Paru le 19 mai 2020 sur https://www.silicon.fr/press-release/surgisphere-lance-un-outil-de-triage-rapide-du-covid-19-a-lechelle-internationale

24 mai 2020

Interview par France Soir du Pr Mandeep R. Mehra du 23 mai 2020 mise à jour le 25 mai 2020

=> http://www.francesoir.fr/opinions-entretiens-societe-sante/interview-exclusive-mandeep-mehra-lhydroxychloroquine-pas-efficace

28 mai 2020

" Etude sur 96032 dossiers médicaux émanant de 671 hôpitaux sur les 6 continents.
Patients hospitalisés entre le 20/12/19 et le 14/04/20 - Publication le 21/05/20 - 4 auteurs signataires Chapeau ! un record d’efficacité pour recueil data, traduction des différentes langues étrangères y compris asiatiques + analyse statistique + écriture article + reviewing + publication !
Au bas mot une publication à 50 millions d’euros. Qui l’a financée ?
Et on passe sur les liens d’intérêt déclarés par les auteurs avec l’industrie pharmaceutique " (...)

Communique de presse en pdf =>Cp 200525 lancet hydroxychloroquine chercher lerreur

Paru sur stopcovid19.today le 23 mai => https://stopcovid19.today/2020/05/23/lancet-publication-mehra-et-al-sur-lhydroxychloroquinechercher-lerreur-les-erreurs/

28 mai 2020

Reportage de FR3 Provence-Alpes Côte d'Azur du 27 mai 2020

" Dans un entretien accordé à France 3 Provence-Alpes Côte d’Azur, le controversé infectiologue émet à son tour des réserves, sur l'étude publiée par la revue scientifique The Lancet le 22 mai. Celle-ci indiquait que l'hydroxychloroquine, prescrite aux patients atteints de Covid-19, augmentait les risques de décès. 

Dans la foulée de cette dernière étude, le Haut conseil de la santé publique avait émis un avis défavorable à l'utilisation de l'hydroxychloroquine, hors essais cliniques, que ce soit seule ou associée à un antibiotique.

"On ne sait pas d’ou viennent les malades, il n'y a pas le nom d’un seul hôpital. Ni le nom d’un médecin qui ait vu les malades", dénonce le patron de l’IHU.

"Comment se fait-il que dans une étude il y ait 8% de mortalité, et dans une autre (celle de l'IHU) 0% ? On publie des choses qui ne sont pas dignes", martèle l'infectiologue."

(...)

"Vous savez, dans la recherche, si vous ne suscitez pas de controverse, c'est que vous ne faites rien ». "

=> https://france3-regions.francetvinfo.fr/provence-alpes-cote-d-azur/bouches-du-rhone/marseille/video-coronavirus-si-vous-ne-suscitez-pas-controverse-c-est-que-vous-ne-faites-rien-affirme-pr-raoult-1834238.html

28 mai 2020